L’hypogonadisme masculin et son traitement prometteur en France

Une étude de l’Association nationale de santé européenne impliquant plus de 11500 participants à Paris, Marseille, Lyon, Toulouse et Strasbourg a permis d’unifier les approches du diagnostic et de l’interprétation des taux de testostérone, ce qui a conduit à des vues communes sur le traitement des patients souffrant d’hypogonadisme.

Qu’est-ce que l’hypogonadisme ?

La définition de l’hypogonadisme est encore régulièrement modifiée dans les directives cliniques européennes. Ils affirment désormais que l’hypogonadisme masculin est un trouble associé à une diminution de l’activité fonctionnelle des testicules, accompagnée d’une baisse de la production d’androgènes ou d’une altération de la production de sperme.

Dans le traitement de l’hypogonadisme, il faut privilégier les méthodes non médicamenteuses et, surtout, le remplacement des médicaments qui peuvent entraîner une baisse du taux de testostérone. Il s’agit notamment de :

• Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine
• Médicaments antiarythmiques (amiodarone)
• anticonvulsivants (phénytoïne)
• les médicaments antifongiques (kétoconazole)
• opioïdes
• antipsychotiques
• les statines à haute dose
• diurétiques thiazidiques
• tamoxifène
• cimetidine

Le traitement de remplacement de la testostérone reste la référence. Son objectif est de maintenir autant que possible le taux de testostérone dans la fourchette physiologique.

L’utilisation d’une molécule de testostérone non modifiée permet d’obtenir des effets pléiotropes sur l’ensemble du spectre d’activité de l’hormone naturelle et de ses métabolites: fonction sexuelle, libido, tissu squelettique et musculaire, hématopoïèse, fonction cognitive, etc. à l’exception de la spermatogenèse.

La question se pose de savoir pourquoi la testostérone ne devrait pas être utilisée par voie orale: elle est bien absorbée par l’intestin et est presque entièrement métabolisée par le foie. Toutefois, il convient de rappeler que pour obtenir une concentration suffisante de testostérone dans le sang, il faut prendre environ 500 mg de testostérone par voie orale chaque jour.

En outre, des effets imprévisibles des métabolites et même des lésions hépatiques sont possibles. L’undécanoate de testostérone est légèrement plus tolérable lorsqu’il est pris par voie orale.

Cependant, l’ajout d’une chaîne aliphatique lourde fait que l’ester de testostérone est absorbé principalement dans la lymphe. Il nécessite la prise de 2 à 4 gélules (25mg) par jour, ce qui entraîne des fluctuations quotidiennes antiphysiologiques importantes.

Une autre option de traitement de substitution par voie orale est l’administration de testostérone méthylée, ou fluoxymestérone. Le groupe méthyle ralentit le métabolisme par un effet stérique. Le produit d’aromatisation de la méthyltestostérone, le méthylestradiol, est plus stable que l’estradiol natif, et l’atome de fluor rend la fluoxymestérone résistante à l’aromatase.

La fluoxymestérone perturbe le rapport entre l’activité glucocorticoïde et minéralocorticoïde.

Par conséquent, il y a un effet œstrogénique prononcé lors de la prise de ce médicament. En outre, il est extrêmement hépatotoxique et, par conséquent, il est interdit dans de nombreux pays.

Les préparations à base de dihydrotestostérone, en particulier l’androstanolone, un androgène « pur », sont également à noter. La biodisponibilité transdermique de ces médicaments est d’environ 10 %. Il peut être utilisé sous forme de gel et de solution pour les injections intramusculaires.

Le médicament n’a pratiquement aucune activité anabolisante et n’est pas aromatique. Certains experts recommandent l’utilisation du gel avant la chirurgie reconstructive de l’hypospadias.

Symptômes et signes de l’hypogonadisme masculin

Il n’existe pas de tableau clinique unique de l’hypogonadisme, qui soit caractéristique de tous les patients. Elle peut se manifester de différentes manières, et l’ensemble des principaux signes dépend directement de la forme de la maladie.

Ainsi, dans l’enfance, l’hypogonadisme congénital se caractérise par diverses anomalies physiques : des organes génitaux sous-développés, des anomalies comme un bec-de-lièvre ou un bec-de-lièvre à six doigts, un retard du développement sexuel et intellectuel. À l’âge adulte, l’hypogonadisme masculin acquis est moins critique et a un effet différent sur la condition physique.

Elle se caractérise par :

• Réduction de l’activité sexuelle, y compris la qualité et la quantité des érections, la diminution/absence de la libido et de l’orgasme
• Réduction de la taille du pénis et des testicules, modification de l’aspect du scrotum
• La peau devient pâle, s’amincit et perd de son élasticité
• Troubles associés aux caractères sexuels secondaires: croissance des glandes mammaires (gynécomastie), apparition de dépôts de graisse sur les hanches, les fesses, les seins (de type féminin), réduction de la pilosité faciale et corporelle
• Problèmes psychologiques: dépression, insomnie, troubles de la mémoire, fatigue, léthargie, irritabilité et tendance à l’agressivité
• Autres troubles: perte de masse osseuse, pics de tension artérielle, flatulences, dyskinésie biliaire.

L’enclomiphène, l’isomère trans du clomiphène, pourrait également être utilisé à l’avenir. On s’attend à ce qu’il soit dépourvu des inconvénients de ce dernier. La différence réside dans la demi-vie d’élimination et le spectre d’activité.

Dans l’étude sur le clomifène, la réponse biochimique s’est maintenue jusqu’à une semaine après l’arrêt de l’administration. Dans une étude comparative avec le gel de testostérone, il a été démontré que l’enclomiphène augmente efficacement les niveaux de testostérone et de gonadotrophine tout en maintenant la spermatogenèse.

Lorsque l’on a comparé le clomifène et l’enclomifène, on a observé des follicules plus matures chez les femmes dont l’ovulation était induite. Une comparaison directe entre le clomifène et l’enclomifène chez les hommes n’a pas été effectuée.

Les modulateurs sélectifs des récepteurs des androgènes (SARM) constituent une autre classe de médicaments prometteurs.

Ils peuvent vraisemblablement être utilisés pour la contraception masculine, l’ostéoporose, le cancer de la prostate résistant à la castration, l’hypoactivité sexuelle chez les hommes et les femmes, l’hyperplasie bénigne de la prostate, la maladie d’Alzheimer, la dystrophie musculaire et la cachexie. Aujourd’hui, ces médicaments ne sont pas officiellement disponibles.

Ainsi, les changements de mode de vie sont un moyen efficace de lutter contre l’hypogonadisme fonctionnel, mais le traitement à la testostérone facilite l’adhésion à la thérapie comportementale. Le traitement de remplacement de la testostérone reste la référence pour l’hypogonadisme organique.

Chez les hommes qui souhaitent maintenir leur fertilité, des médicaments alternatifs, notamment des modulateurs de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique, peuvent être utilisés. On peut s’attendre à une augmentation du taux de testostérone après une varicocélectomie, mais l’hypogonadisme n’est pas une indication majeure pour cette chirurgie.

En attendant, la recherche de la forme de dosage idéale pour les préparations de testostérone se poursuit.

Quand est-il préférable d’acheter du Tamoxifen sans ordonnance?

Le tamoxifène a une bonne biodisponibilité et un bon effet stérique. Il présente un faible potentiel d’hépatotoxicité et une activité anabolisante minimale, c’est pourquoi il est présenté dans notre après-retenu en ligne.

L’aromatisation est pratiquement inexistante. Son principal avantage est également la combinaison avantageuse de l’efficacité et du faible prix.

Il convient également de mentionner la déhydroépiandrostérone, DHEA, un stéroïde précurseur de la testostérone et de l’œstradiol, un agoniste partiel des récepteurs AR (en concurrence avec la testostérone et la dihydrotestostérone, il agit en fait comme un antagoniste), un agoniste des récepteurs œstrogènes.

La DHEA-S a probablement une fonction indépendante en tant que neurostéroïde.

Il mérite d’être étudié en tant que médicament autonome, mais ne constitue pas une alternative à la testostérone dans le traitement de l’hypogonadisme.

Les systèmes buccaux et gingivaux peuvent être utilisés dans la thérapie de remplacement de la testostérone. Leur application se fait deux fois par jour, ce qui permet d’obtenir des niveaux de testostérone uniformes.

Les patients doivent embrasser avec précaution lorsqu’ils portent de tels systèmes (transfert possible de testostérone avec la salive), ne pas oublier la possibilité de développer une gingivite et une modification de la sensation du goût.

En France, en Espagne et en Belgique, de tels systèmes sont déjà disponibles et on peut s’attendre à ce qu’ils soient disponibles dans toute l’Europe dans un avenir proche.

Des formes transdermiques peuvent également être utilisées. Les patchs n’ont pas été largement utilisés en raison de l’irritation de la peau et de la faible adhérence. Les gels sont plus sûrs et plus pratiques, et permettent de simuler le rythme circadien de la sécrétion de testostérone.

Selon les recommandations de l’Association européenne des urologues, le traitement de remplacement de la testostérone permet :

• Combattre les formes légères de dysfonctionnement érectile et augmenter la libido chez les hommes atteints d’hypogonadisme.
• Influencer positivement les autres symptômes, en augmentant la fréquence des rapports sexuels, la qualité de l’orgasme et la satisfaction générale.
• Augmenter la masse musculaire, réduire la graisse corporelle et diminuer la résistance à l’insuline.
• Améliorer la densité osseuse.
• Améliorer la masse corporelle, le tour de taille et le profil lipidique (mais ces résultats ne sont pas uniques).
• Affecter les symptômes légers de dépression chez les hommes atteints d’hypogonadisme.

Selon les directives cliniques européennes en vigueur en 2021, le traitement par testostérone n’est pas indiqué chez les hommes eugonadiques (recommandation forte).

Le traitement de première intention par la testostérone devrait être utilisé chez les hommes symptomatiques présentant un hypogonadisme et une légère dysfonction érectile (recommandation forte).

Pour les formes plus sévères de dysfonctionnement érectile, une combinaison d’IFDE-5 et de testostérone devrait être utilisée, car cela peut conduire à de meilleurs résultats (recommandation faible). Pour les symptômes dépressifs graves et l’ostéoporose, les traitements généralement acceptés sont recommandés (forte recommandation).

Le traitement par testostérone ne doit pas être utilisé pour améliorer la composition corporelle, diminuer le poids corporel et améliorer le profil cardiométabolique (recommandation faible). Le traitement par testostérone ne doit pas non plus être utilisé pour améliorer les capacités cognitives, la vitalité et la force physique des hommes âgés (recommandation forte).

Dans le cadre d’un traitement de substitution, il convient d’ajuster la dose de testostérone pour atteindre des taux se situant dans le tercile moyen de la fourchette normale, soit 380-500 ng/dL ou 14,7-21,3 nmol/L. De même, la testostérone exogène ne devrait pas être prescrite aux hommes dans les couples qui prévoient de concevoir un enfant.

Selon les experts américains, les patients souffrant de maladies cardiovasculaires devraient bénéficier d’une période de suivi de 3 à 6 mois avant de se voir prescrire de la testostérone. En outre, les formes orales alkylées de la testostérone ne devraient pas être prescrites.

La possibilité de transférer le principe actif à d’autres personnes lors de l’utilisation de gels de testostérone doit être discutée avec le patient.

Chez les hommes présentant une déficience en testostérone et souhaitant maintenir leur fertilité, les inhibiteurs de l’aromatase, la gonadotrophine chorionique humaine, les modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes ou des combinaisons de ceux-ci peuvent être utilisés.

Enfin, il convient de prescrire des formes officielles de testostérone disponibles dans le commerce.

Quel comprimé de Nolvadex est le meilleur : 10 mg et 20 mg ?

Le traitement de remplacement du Nolvadex est maintenant entièrement approuvé par la FDA. Dans l’hypogonadisme fonctionnel, les changements de mode de vie restent la principale option. Selon certaines données, la thérapie comportementale seule a un effet positif dans 85 % des cas.

En particulier, la réduction du poids aide à lutter contre l’hypogonadisme associé à l’obésité. À cette fin, on peut recourir à un régime hypocalorique, à l’exercice physique et à la chirurgie bariatrique. Même l’introduction de la testostérone facilite l’exercice physique.

La dose quotidienne du médicament est d’environ 20 mg le matin ou 10 le matin et 10 le soir, de sorte que le dosage préféré de Nolvadex en comprimés peut être de 20 mg.

La Société française d’urologie rappelle qu’il faut évaluer si le taux de testostérone cible a été atteint à un certain intervalle après le début du traitement. Pour le gel – après 2-4 semaines, pour les esters à courte durée d’action – après 3-4 cycles, pour l’undécanoate – à mi-chemin entre la planification et l’injection, pour les médicaments non stéroïdiens alternatifs – au plus tôt après 4 semaines.

Parallèlement, les taux de testostérone pendant le traitement doivent être déterminés tous les 6 à 12 mois.

Si les taux de testostérone se normalisent 3 à 6 mois après le début du traitement, mais qu’il n’y a pas d’amélioration des symptômes ou des manifestations cliniques, l’arrêt du traitement doit être discuté avec le patient.

Les trois principaux symptômes cliniques de l’hypogonadisme tardif sont la baisse de la libido, l’absence d’érection matinale et les troubles de l’érection.

En cas de données douteuses des tests de laboratoire dans le contexte de la clinique évidente de l’hypogonadisme chez les hommes âgés, un essai de traitement de remplacement de la testostérone est possible.

Options de traitement de l’hypogonadisme par le tamoxifène

Comme autre option de traitement, certains experts envisagent les modulateurs sélectifs des récepteurs d’œstrogènes (SERM) tels que l’Enclomiphène, le Zuclomiphène et le Tamoxifène.

Il est important de comprendre que, de son point de vue, il est incorrect d’appeler ces médicaments des anti-œstrogènes, car leur pharmacodynamique n’est pas basée sur une activité anti-œstrogénique.

Par exemple, l’enclomiphène n’a pas du tout d’activité anti-œstrogénique périphérique, et le tamoxifène n’en a que dans les tissus du sein/de la poitrine.

Ces médicaments ont souvent des affinités différentes et des actions opposées sur les récepteurs E2 dans différents tissus (ils sont parfois agonistes). Ainsi, la variété des interactions au sein du système endocrinien ne peut se limiter à la fausse dichotomie des hormones féminines et masculines.

Une autre option est le citrate de clomicine (CC), qui est un mélange d’enclomiphène et de zuclomiphène. L’enclomiphène bloque les récepteurs E2 uniquement dans le système nerveux central. Le blocage des récepteurs E2 dans les neurones du KNDy entraîne une perturbation du mécanisme de rétroaction négative et l’activation de la libération de LH et de FSH.

Il convient de noter que le zuclomiphène a une demi-vie beaucoup plus longue que l’enclomiphène, ce qui complique sérieusement le contrôle de l’efficacité du traitement.

Un mois après le début du traitement au tamoxifène (Noldadex 10 mg), il est recommandé d’évaluer le taux de testostérone, d’estradiol et de LH. Il est également conseillé d’évaluer le niveau de FSH et le nombre de spermatozoïdes, il est important de contrôler la pression artérielle.

En cas d’efficacité insuffisante, le médicament doit être ajusté ou remplacé et le test doit être répété 1 mois plus tard. Il est important que, selon les instructions, la demi-vie du médicament soit de 5 à 7 jours, mais en réalité, cette période est d’environ 28 jours.

Le citrate de clomycine est un médicament assez efficace, mais imprévisible et risqué. Une réponse biochimique prononcée est bien présente. Une réponse spermatique et somatique peut être présente, la réponse symptomatique est discutable.

Il existe également une réponse paradoxale au CC avec une transition vers l’azoospermie et la cryptozoospermie chez environ 10 % des patients.

Le médicament Tamoxifen (Noldadex) est un promédicament, n’a pas de métabolites avec une longue demi-vie, agit comme un agoniste des récepteurs E2 osseux et un antagoniste des récepteurs E2 mammaires (sein) et a des effets antifibrotiques, mais il peut être acheté sans ordonnance.

Les réactions paradoxales sont moins fréquentes que lors de la prise de CC.

Au total, les modulateurs des récepteurs d’œstrogènes ont plusieurs utilisations :

• Stimulation de la spermatogenèse dans l’oligozoospermie
• Thérapie néoadjuvante avant micro TESE
• Réhabilitation après abus de stéroïdes anabolisants
• Gynécomastie
• Hypogonadisme
• Dysfonctionnement éjaculatoire

Les deux derniers points restent toutefois discutables en tant qu’indications indépendantes.

Il est important de garder à l’esprit que l’utilisation de modulateurs sélectifs des récepteurs d’œstrogènes présente un certain nombre d’inconvénients. Tout d’abord, il s’agit du risque de réponse paradoxale au traitement. Il y a aussi la question de l’effet sur la libido et d’autres symptômes psychologiques de l’hypogonadisme.

Il existe un grand nombre d’effets secondaires sous-décrits, notamment la spermatorrhée, la gynécomastie, et des phénomènes psychopathologiques: il existe des données bibliographiques sur des tendances suicidaires lors de la prise de CC. En général, ces médicaments ne peuvent être recommandés pour un traitement empirique.

Les inhibiteurs de l’aromatase ont un certain nombre d’utilisations :

• Le traitement par anastrozole à la dose recommandée, soit 10 mg par jour, réduit les taux d’estradiol de 67 % dans les 24 heures et de 82 % après 2 semaines. La suppression des taux sériques d’estradiol est maintenue pendant 6 jours après l’arrêt de 1 g d’anastrozole par jour.

  En cas de prescription hors indication, il est important de sélectionner très soigneusement les patients, de tenir des dossiers et d’avertir obligatoirement les patients et leurs épouses du principe d’action du médicament.

  Une ostéodensitométrie et une surveillance du taux d’œstradiol doivent être effectuées au préalable en cas de risque d’ostéoporose. Un facteur important à prendre en compte est la baisse de la libido, mais elle est beaucoup moins fréquente qu’avec le CC. Des effets secondaires tels que la régulation positive de l’aromatase et la tachyphylaxie peuvent être observés.

• En cas d’hypogonadisme associé à une hyperprolactinémie, des dopaminomimétiques peuvent être utilisés. Dans ce cas, cependant, les objectifs principaux sont de trouver et de remplacer les médicaments qui provoquent l’hyperprolactinémie.

  La macroprolactinémie (PEG) et l’hypothyroïdie (hormone gonadotrope Clomiphene) doivent également être exclues. Avec des taux de prolactine inférieurs à 25 ng/mL, une association causale entre l’hypogonadisme masculin et l’hyperprolactinémie est peu probable.

  L’imagerie de la région de la glande pituitaire est obligatoire. La cabergoline et la bromocriptine peuvent être utilisées parmi les médicaments de cette classe.

• La gonadotrophine chorionique humaine (hCG) est un médicament injectable qui a une affinité pour les récepteurs de la LH et n’a pas d’effet stimulant direct sur la spermatogenèse. Elle stimule les cellules de Leydig, et l’augmentation des niveaux intratesticulaires de testostérone peut stimuler la spermatogenèse.

  Il augmente l’activité de l’aromatase dans les cellules de Leydig. En cas d’utilisation prolongée du médicament, une activation du mécanisme de rétroaction négative avec une diminution du taux de FSH est possible. La formation d’anticorps contre cette hormone est également possible.

Il est à noter que la gonadotrophine chorionique humaine donne une poussée hormonale extrêmement courte, ce qui rend sa prescription pour la planification de la grossesse déraisonnable. En outre, des dommages aux tubules séminifères ont été documentés dès les années 2180 lorsque l’hCG a été utilisée chez des hommes adultes.