Le cancer du sein est la tumeur la plus fréquente chez la femme. Chaque année dans le monde, on enregistre 1 million 300 mille nouveaux cas de cancer du sein invasif, et 650 mille femmes meurent de cette maladie. Le traitement des patientes atteintes d’un cancer du sein opérable hormonosensible commence généralement par une intervention chirurgicale, complétée si nécessaire par une radiothérapie et un traitement endocrinien à long terme.
Il a déjà été démontré que l’utilisation d’un traitement endocrinien postopératoire (adjuvant) à base de tamoxifène réduit le risque de récidive de la maladie et augmente le taux de survie global. En plus de la thérapie endocrinienne, le traitement adjuvant peut inclure une chimiothérapie primaire, qui peut également améliorer les résultats à long terme.
Parmi la variété de facteurs impliqués dans la carcinogenèse et déterminant des cibles thérapeutiques dans ces tumeurs, les œstrogènes et les récepteurs d’œstrogènes (ER) peuvent être attribués aux caractéristiques les plus pertinentes de valeur pronostique et prédictive.
Il a été démontré que l’exposition à long terme aux œstrogènes et des niveaux élevés d’œstrogènes dans le plasma sont corrélés à un risque accru de cancer du sein. De même, une augmentation de l’expression du RE a été constatée en comparant l’épithélium ductal du sein normal, l’hyperplasie épithéliale et le carcinome ductal.
La présence de récepteurs d’œstrogènes est prédictive d’un effet favorable de la thérapie endocrinienne prévue. La valeur de l’information sur les récepteurs de la progestérone est moins claire, mais elle peut encore être utilisée pour déterminer la sensibilité endocrinienne à de faibles niveaux de RE.
C’est pourquoi, traditionnellement, la stratégie de traitement endocrinien du cancer du sein repose sur des tentatives visant à priver les cellules tumorales des effets stimulants des œstrogènes. Cela peut se faire de plusieurs manières:
Bien avant la découverte des hormones et de leurs récepteurs, on a constaté que l’ovariectomie provoquait une régression occasionnelle du cancer du sein avancé. Depuis lors, les principales recherches thérapeutiques se sont concentrées sur les tentatives d’éliminer ou de maximiser la suppression périphérique des œstrogènes ou de cibler les récepteurs des œstrogènes et de la progestérone (ER/PR) comme cible principale du cancer du sein hormono-dépendant.
Le tamoxifène est généralement bien toléré par les patients, mais il peut parfois provoquer des effets secondaires dangereux, voire mortels, en raison de son activité partielle d’agoniste des œstrogènes. A cela s’ajoute le développement du cancer de l’endomètre, les complications thromboemboliques, dont l’incidence augmente avec les années d’utilisation du médicament.
Cela a conduit à la recherche de nouveaux médicaments hormonaux présentant des paramètres thérapeutiques plus sûrs. Parmi eux, les inhibiteurs d’aromatase. La première génération d’inhibiteurs de l’aromatase utilisés pour traiter le cancer du sein métastatique n’a pas réussi à être utilisée comme traitement adjuvant en raison d’un « indice thérapeutique » (bénéfice-inconvénient) défavorable par rapport au tamoxifène.
Les inhibiteurs d’aromatase bloquent le cytochrome P450, l’enzyme aromatase responsable de la conversion des androgènes en œstrogènes, réduisant ainsi les taux d’œstrogènes. En post-ménopause, les œstrogènes sont synthétisés dans les glandes surrénales, la peau, les muscles et le tissu adipeux. En outre, la plupart des tumeurs mammaires ont une activité aromatase, ce qui constitue une source d’œstrogènes locaux pour les cellules tumorales.
En revanche, chez les femmes préménopausées, les inhibiteurs de l’aromatase induisent la sécrétion d’hormones hypophysaires gonadotropes par un mécanisme de rétroaction, ce qui entraîne une stimulation ovarienne et le développement de kystes ovariens. Par conséquent, l’utilisation des inhibiteurs de l’aromatase chez les femmes dont la fonction menstruelle est préservée est contre-indiquée.
Il existe deux types d’inhibiteurs de l’aromatase. Les inhibiteurs de type I sont des analogues des androgènes, qui inactivent de manière irréversible l’aromatase en établissant une liaison covalente avec la protéine enzymatique. C’est pourquoi ils sont appelés inactivateurs de l’aromatase ou inhibiteurs de l’aromatase stéroïdienne. Parmi eux, le médicament Exemestane (Arimidex) est le plus étudié en pratique clinique.
Les inhibiteurs de type 2 sont des agents non stéroïdiens qui se lient de manière réversible au site actif de l’aromatase. Parmi eux, l’anastrozole (Nolvadex) est utilisé en pratique clinique.
Tous les inhibiteurs de l’aromatase utilisés sont prescrits par voie orale et quotidiennement. Le temps nécessaire pour obtenir une suppression maximale de l’estradiol varie de 2 à 7 jours. La demi-vie varie de 27 à 41 heures pour l’anastrozole et l’exémestane et est beaucoup plus longue pour le létrozole (96 heures). Il faut au moins 7 jours pour atteindre des taux plasmatiques stables pour l’anastrozole et l’exémestane et 69 jours pour le létrozole.
Le risque de récurrence de la maladie dans les tumeurs ER+ s’est avéré élevé au cours des 5 premières années après le diagnostic du cancer du sein, et le risque est particulièrement élevé au cours des années 2-3, indépendamment du statut des ganglions lymphatiques. C’est le risque de récidive précoce qui, selon certains auteurs, justifie la prescription précoce des inhibiteurs de l’aromatase.
En revanche, dans le cas des tumeurs ER+, les taux de mortalité par cancer du sein sont similaires dans les périodes « 0-4 ans » et « 5-14 ans », les 2/3 des décès étant cumulés entre les années 5 et 15. Cette observation suggère le bénéfice potentiel de la poursuite du traitement endocrinien adjuvant au-delà de 5 ans.
En outre, pour mieux évaluer l’apport réel du traitement endocrinien adjuvant, la survie globale après une longue période de suivi, de l’ordre de 8 à 15 ans, devrait également être étudiée.
Quatre stratégies ont été proposées pour étudier les inhibiteurs de l’aromatase de 3e génération dans le traitement adjuvant du cancer du sein.
Stratégie primaire
Il semble essentiel que les femmes reçoivent le traitement adjuvant le plus efficace pour minimiser le risque précoce de récidive du cancer du sein. Plusieurs essais cliniques ont comparé les inhibiteurs de l’aromatase au tamoxifène prescrit pendant 5 ans.
Ces essais ont montré que le traitement adjuvant du cancer du sein par les inhibiteurs de l’aromatase présentait un avantage par rapport au traitement par le tamoxifène : une augmentation de la survie sans récidive, un allongement du délai de progression et une réduction du risque de cancer du sein controlatéral ont été démontrés.
Stratégie de commutation
La stratégie de commutation est souvent confondue avec la stratégie séquentielle.
La différence entre les deux approches est que les essais de commutation censurent (excluent) les patientes présentant une récidive tumorale au cours des 2 ou 3 premières années du traitement au tamoxifène, sélectionnant ainsi une sous-population de patientes présentant une sensibilité endocrinienne plus élevée (les patientes présentant une récidive précoce devraient être moins sensibles à l’hormonothérapie).
Les essais consécutifs incluent tous les patients depuis le début du traitement adjuvant, y compris les patients qui rechutent sous tamoxifène au cours des 2 ou 3 premières années de traitement.
Par conséquent, il semble trompeur d’utiliser les données et les résultats des essais de commutation pour parvenir à une conclusion définitive sur la stratégie séquentielle du traitement endocrinien adjuvant.